Το Devil May Cry 5 διαθέτει επτά επίπεδα δυσκολίας, εκ των οποίων μόνο τα δύο είναι διαθέσιμα από την αρχή. Οι παίκτες μπορούν να ξεκλειδώσουν πιο δύσκολα επίπεδα μετά την ολοκλήρωση του παιχνιδιού. Η Special Edition προσφέρει επιπλέον δυσκολία, προσκαλώντας τους παίκτες να δοκιμάσουν τις ικανότητές τους σε προκλητικά σενάρια.