Ο πυρήνας του gameplay στο Helldivers 2 επικεντρώνεται σε τρεις εχθρικές φατρίες: Terminids, Automatons και Illuminate. Οι παίκτες συνεργάζονται για να επιτύχουν στόχους που σχετίζονται με αυτές τις φατρίες. Η τρέχουσα αποστολή απαιτεί την εξόντωση εκατοντάδων εκατομμυρίων εχθρών, με τους Illuminate να προηγούνται. Οι squids παραμένουν δημοφιλείς, αλλά οι Bugdivers έχουν επίσης σημαντική συμμετοχή.